去势预防性四个坚持腺癌（CRPC）是四个坚持腺癌近展的终末阶段中，，其核心内容驱动安装缘由为雄皮质激素肾上腺素受体（AR）移动无线信号无线信号通路再激活码。AR移动无线信号调控剂（如恩杂鲁胺）虽能立即调控CRPC近展，但抗药性率高，已然为临床检验疗法的核心内容大问题。

2025年10月23日，华中读书/山大齐鲁/云南读书合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究探讨結果

01.两组学研究分析重设ZDHHC2为的关键要素

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化遮盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促进企业CRPC体细胞在恩杂鲁胺根治后的杀灭

02.ZDHHC2的转录监测

借助ChIP-Atlas挖掘FOXA1、AR等几率房产控制ZDHHC2，ChIP-seq显示信息FOXA1在ZDHHC2启用子的涌入率同质性增大，而AR无距离（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均同质性降低了ZDHHC2的mRNA及蛋清关卡（图2E-H），过表明FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需紧密联系TET2才房产控制ZDHHC2，且TET2用处不依赖于其酶活（图2K-L）；且挖掘FOXA1/CXXC5/TET2混合物借助增强学习ZDHHC2启用子区H3K27ac关卡，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC神经细胞中，ZDHHC2基因遗传的转录级别调涨

03.ZDHHC2确认抑制性铁消亡推动耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2人体神经元淀粉酶组展示，铁生亡重要的性驱使要素ACSL4特殊上涨（图3C），脂质组展示脂质神经元代谢功能紊乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1除理（ZDHHC2抑止剂）可特殊延长CRPC人体神经元的脂质过腐蚀平行、MDA份量、脂质ROS，遏制人体神经元盈利（图3H-J）；ZDHHC2过表答可下降综上所述铁生亡评价指标，达到线粒形体态（图3K-L）；铁生亡抑止剂（Lip-1）可改版恩杂鲁胺对比较敏感CDX沙盘模型的抑瘤实际效果，事实证明铁生亡是恩杂鲁胺辽效的重要的性介导缘由。

图3 ZDHHC2完成遏制脂质过被氧化物质绘制和铁死亡视频，推动恩杂鲁胺抗药力性

04.ZDHHC2凭借USP19推动ACSL4泛素-血清酶体光降解

ZDHHC2仅用处ACSL4核血清能力（不用处mRNA），泛素-核血清酶体减缓剂（MG132）不可逆转转ACSL4挥发，而自噬减缓剂（Baf-A1）出错，声明书其管控根据泛素化挥发（图4A-C）；棕榈酰化核血清组淘汰到4个泛素相应核血清，仅敲低USP19可调低ACSL4核血清能力（不用处mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4随时间接用处（GSTpull-down/PLA手机验证），采用减缓ACSL4的K48位泛素化变长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前例腺癌机构基带芯片屏幕上显示ACSL4与USP19核血清能力正相应，与ZDHHC2负相应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2根据USP19增强ACSL4的泛素-蛋清酶体化学降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19马上配合，配合位置为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT工作认定书USP19具备内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择屏幕上显示，仅ZDHHC2敲除可相关系数减低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方式可增强学习其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及突变率率工作认定书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突变率率体棕榈酰化关卡相关系数减低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化大削其与ACSL4的切合

ZDHHC2过表达爱可减掉USP19与ACSL4的互相帮助，TTZ1办理或ZDHHC2敲除则开展该帮助（图6A-C）；USP19C152S变化体与ACSL4相结合更强，可有明显开展铁窒息消亡、增强恩杂鲁胺明主观（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁窒息消亡激发，声明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的相护功能，以求确认减缓铁意外死亡来推动耐药肺结核性

07.ZDHHC2阻止剂TTZ1的见效与安会性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用后果ACSL4技术、铁枯死标准及恩杂鲁胺敏理智性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏理智/抗药性神经细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX型号中，TTZ1可明显还原ACSL4技术、提高铁枯死、倒转抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联合技术运用不后果小鼠身高体重、脾肾功能性（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺加工处理后力促CRPC神经元的杀灭

软文总结

本设计对去势抵触性前矛腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性肺结核肺结核故障，采用几组学学习得知棕榈酰适当转移酶ZDHHC2是重要性驱动下载系数，造成 恩杂鲁胺抗药性性肺结核肺结核；设计组织开放的ZDHHC2特男人抑制作用剂TTZ1可在CRPC受损细胞系和用户源头异种胚胎植入（PDX）型号中治愈恩杂鲁胺抗药性性肺结核肺结核，断定ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服害怕CRPC抗药性性肺结核肺结核的适用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过抒发，并能够抑制铁身亡缘由图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱动物学可可以提供货品常用面、系统体制最成长的半胱氨酸装饰编货品，有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、被氧化重置、散布态巯基，积累更多了丰富多彩的该项目临床经验，力助一编好文章发稿。用作脂质产生检侧层面的发展壮大者，拜谱动物学引入了成熟的脂质产生来解决应对涵盖:MLT4500临床医学高通骁龙骁龙量靶点脂质组、PLT5500观赏植物高通骁龙骁龙量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链脂肪酸多酸、散布态脂肪酸多酸靶点产生组还有非靶点脂质组、欢迎语了解，联合共研!

可以参考论文文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（选取论文有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）