心肌黏胶纤维棉化是成百上千心房患病不正常生存率的关健情况，现由于缺乏真接对应成黏胶纤维棉上皮细胞的粒子特效诊疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，除了反映了心肌玻纤化的新款患上工作机制，还发展新一款已获准肿瘤药物的新功用，为这些困惑造成了冲破性化解预案。

理论研究毕竟

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌人造纤维化中特异形增高

研究通过S-亚硝基化体现淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表示于CFs、心肌组织中未加测到，加入体系化设计物体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是遮盖从何而来。某一知道首先明确的SNO-PKM2是心肌化学纤维化的特喜欢的人遮盖蛋白质，为制度学习重置基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏，十分重要人造纤维化整个过程中增加

02、淡化位点

Cys49和Cys326是要点模块位点

能够 色谱仪色谱-串联和并联质谱定性分析，精准服务鉴定结论PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现主要位点。功能键认可凸显，沉寂内源性PKM2后，能够 展现Cys49/326S双突变的体（MUT）可全部促使AngII引发的SNO-PKM2提高，并促使CFs更改密码图标物α-SMA展现，且不损害基线阶段下PKM2的四聚化和酶活力。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03功能性负效应

SNO-PKM2治理和改善PKM2吸附性驱程CFs修改密码

组成进行分析提示 Cys49和Cys326设在PKM2崔化组成域，装饰后进行减少PKM2酶吸附性，损害其高吸附性四聚体组成（双突然变化体可医治）。作用上，SNO-PKM2可以通过抑止PKM2，触发糖酵解不畅、磷酸戊糖方法提高的代谢率重程序设计，一起诱发线粒体耗氧率减少、ROS增加、膜电位差丟失，决定性推进CFs增值能力及向肌成玻纤血细胞差异性。心衰用户心肌组织开展中PK酶吸附性重要少于供体，确认了哪一作用改动。

图3 SNO-PKM2推进小心肝成黏胶纤维素細胞向肌成黏胶纤维素細胞细分

04、氧分子工作机制

GSN依赖于渠道驱程线粒体过快分裂主义

能够 免疫性共沉垫整合质谱定性分析，挑选出与PKM2完美做用的凝溶胶血清（GSN）为基本中上游氧分子。试验确认，AngII条件刺激后，PKM2与GSN整合衰弱，GSN与发动机有关系血清1（DRP1）整合强化。共识机制上，SNO-PKM2能够 变低PKM2四聚化，挥发释放GSN，增强DRP1-S616位点磷碱化及线粒体运送，引起线粒体过激分裂主义，终于刺激CFs。敲低GSN或减弱CaMKII可抑制该步骤，不可逆转黏胶纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质根据性玩法介导DRP1的线粒体转位

5、内认可

PKM2敲除增重玻璃纤维化，变动体可救救

创建CFs非特异朋友PKM2经济条件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手果酸换肤察觉到：cKO小鼠肾脏收宿/舒张职能严重（EF、FS较低，E/E’身高），心肌肥大、胶原沉淀特殊增大，核实CFs中PKM2损坏加深玻纤化。向cKO小鼠转染SNO抗击型PKM2双变化体后，据此方面的问题表型均特殊不可逆转，而转染野生穿山甲型PKM2没有这样的效率，时心肌团体中SNO-PKM2水平方向、线粒体分列数量康复正常的。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠突发左心肥大和左心玻璃纤维化

06、方法升值空间

mitapivat标准容量依懒性避免钎维化

离体试验提示 ，mitapivat药量依耐性增加PKM2抗逆性，下降弹性食物纤维化标制物表达方式；胃中试验中，TAC小鼠受到mitapivat（10/50mg/kg，月度十次）后，心脏，十分重要性能、心肌肥大及弹性食物纤维化均同质性解决（P<0.0001），高药量导致EF、FS类似一切正常水平方向。最后，mitapivat相辅相成中药治疗（TAC后直接给药）和中药治疗（TAC后2周给药）帮助，且无凸显肝肺肾副帮助。

图6 mitapivat预解决解决了TAC帮助的心肌化学纤维化和精力衰退

稿件工作小结

本论述第一时间论述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌化学钎维化”的完美规则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化功效装饰，经过缓和其亲水性与四聚化、电磁波辐射GSN相互间功效，带动DRP1介导的线粒体适度裂开，决定激话CFs。PKM2激话剂（尤其是是mitapivat）可阻挡本病理信号通路，可行缓解放松化学钎维化。mitapivat已广泛应用临床实践检验广泛应用，健康安全稳定明确化，现已更快深入推进至心肌化学钎维化临床实践检验论述，为这些存在靶向药物手术治疗的慢性病打造新手段。

拜谱总结

该实验第一时间揭露SNO-PKM2（Cys49/326位点）根据GSN-DRP1径路驱动程序线粒体过分裂变，结果系统激活卡心肌成化学化学人造纤维细胞核加剧心肌化学化学人造纤维化；FDA将建中成药mitapivat可根据系统激活卡PKM2中医该径路，为心肌化学化学人造纤维化能提供新进行治疗攻略 。

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符合医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.